Resultados promissores foram obtidos ao associar ações contra proteínas cruciais para a progressão tumoral
Uma pesquisa conduzida por brasileiros e publicada na revista Nature Communications apresenta uma abordagem inovadora no combate ao câncer de mama, focalizando duas proteínas vitais para a evolução do tumor: a HuR e a enzima glutaminase.
As células tumorais, em seu metabolismo ativo, demandam elevada quantidade de glutamina para a produção energética, sendo convertida inicialmente em glutamato pela enzima glutaminase. Esta enzima, com três isoformas (GAC, KGA e LGA), exerce diferentes efeitos na progressão tumoral, tornando-se um alvo estratégico para intervenções terapêuticas.
“A glutaminase desempenha papel crucial ao transformar glutamina em compostos que sustentam o ciclo energético e a produção celular, vital para células cancerosas devido ao seu metabolismo acelerado,” esclarece Douglas Adamoski, principal autor do estudo e doutorando da FAPESP.
Focar na inibição da glutaminase é crucial, mas a equipe inovou ao adicionar uma segunda estratégia, concentrando-se na regulação do metabolismo do RNA da glutaminase pela proteína HuR.
“O estudo revela o impacto inexplorado da HuR na regulação global do metabolismo celular, afetando genes metabólicos essenciais, como glicólise, ciclo de Krebs e síntese de ácidos graxos,” ressalta Sandra Martha Gomes Dias, pesquisadora do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), apoiada pela FAPESP, que investiga a função da glutaminase na atividade tumoral.
Elevados níveis de HuR estão associados ao incremento na expressão de genes que favorecem a proliferação e a sobrevivência das células tumorais, indicando um prognóstico desfavorável. Assim, a regulação desta proteína desponta como um alvo terapêutico promissor. “Já foram identificados inibidores de pequenas moléculas para HuR, e novas formulações direcionadas para células tumorais demonstraram atividade anticâncer promissora,” destaca Dias.
Isoformas
Os investigadores demonstraram que a proteína HuR, frequentemente superexpressa em diversos tipos de câncer, exerce uma função crucial na seleção das isoformas da enzima glutaminase. “Com níveis reduzidos de HuR, observa-se um aumento na produção da isoforma GAC, que converte glutamina em glutamato de maneira mais eficiente,” afirma Adamoski.
Ao reduzir a expressão de HuR, o grupo conseguiu diminuir a isoforma KGA e elevar a GAC, intensificando a dependência das células tumorais por glutamina. “A diminuição da HuR, aliada à inibição química da glutaminase, resultou em uma redução significativa no crescimento e na invasão das células de câncer de mama,” ressalta Adamoski.
Participaram do estudo pesquisadores do CNPEM, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Washington University School of Medicine (EUA), University of Medicine Iuliu-Hatieganu (Romênia) e Universidade do Texas (EUA).
A linha de pesquisa recebeu adicionais apoios da FAPESP (20/16030-0, 14/18061-9, 20/09535-8 e 16/06625-0).
Os resultados sugerem que a combinação da inibição da glutaminase e da HuR pode constituir uma abordagem terapêutica promissora para o câncer de mama. Este estudo segue outro relevante, também apoiado pela FAPESP, do qual Sandra e Adamoski participaram e que foi publicado na Nature Structural & Molecular Biology.
Esse trabalho anterior elucidou como a glutaminase aumenta sua atividade metabólica por meio da formação de filamentos mitocondriais, uma descoberta crucial, uma vez que a desregulação do metabolismo tumoral é fundamental para a progressão e metástase do câncer, associando-se a um prognóstico desfavorável em pacientes com câncer de mama.
Uma resposta
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